Una investigación con gusanos sugiere alternativas en el tratamiento de la esquizofrenia

Un grupo de científicos brasileños ha estudiado en gusanos el papel de ciertos genes relacionados con la esquizofrenia en la respuesta a drogas antipsicóticas aplicadas a pacientes esquizofrénicos. Los resultados obtenidos hasta el momento indican nuevos caminos tendientes a entender la resistencia a algunos tipos de medicamentos.

Este estudio se lleva a cabo en Brasil, en el Departamento de Farmacología de la Escuela Paulista de Medicina de la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp), con la colaboración de investigadores de la Universidad de Campinas (Unicamp). Un artículo sobre dicho trabajo salió publicado en la revista Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry.

La esquizofrenia es un trastorno mental bastante complejo, de causas aún desconocidas y, hasta el momento, carente de cura. El tratamiento farmacológico consiste básicamente en la prescripción de medicamentos antipsicóticos, que ayudan en el control de los síntomas y a que paciente pueda convivir normalmente en el seno de la sociedad. Las drogas antipsicóticas de primera y de segunda generación actúan en el sistema nervioso bloqueando fundamentalmente la acción de dos neurotransmisores, la dopamina y la serotonina, que desempeñan diversos papeles importantes en el cerebro.

Los antipsicóticos de primera generación, denominados típicos, son drogas bloqueadoras de los receptores de la dopamina. Los de segunda generación, los atípicos, bloquean también los receptores de la serotonina. Entre los pacientes esquizofrénicos, están aquéllos que no responden a los antipsicóticos típicos, a los cuales se los considera refractarios al tratamiento.

Este nuevo estudio apunta a investigar a nivel molecular las razones por las cuales algunos pacientes responden a los antipsicóticos de segunda generación, pero no así a los de primera generación.

«Es sabido que los pacientes esquizofrénicos exhiben niveles más bajos de actividad de una enzima específica conocida como NDEL1 (Nuclear distribution element-like 1). La actividad es aún menor en los pacientes resistentes al tratamiento”, dijo Mirian Hayashi, docente del Departamento de Farmacología de la Escuela Paulista de Medicina y coordinadora del estudio.

La investigadora explica que la proteína NDEL1 actúa en la degradación de neurotransmisores importantes para la función cerebral. “En nuestro estudio verificamos que la NDEL1 puede estar ligada al desarrollo de la esquizofrenia”, dijo Hayashi.

Una manera de caracterizar la acción de una proteína consiste en usar animales genéticamente modificados para no expresar la molécula que se pretende estudiar. Son los llamados animales nocaut.

«Normalmente usamos ratones o ratas como modelos animales, pero en el caso específico de la investigación con la proteína NDEL1 esto no es posible. Los embriones de roedores que no expresan la NDEL1 no son viables, es decir que no se desarrollan en el útero”, dijo Hayashi.

La alternativa consistió en recurrir a un invertebrado, el nematodo Caenorhabditis elegans, que es un gusano de alrededor de un milímetro de largo que vive en suelos húmedos de todo el mundo.

En la investigación se ha trabajado con nematodos de la especie ‘Caenorhabditis elegans’. (Foto: EPM-Unifesp)

El estudio contó con el apoyo de la FAPESP. Este trabajo también se lleva a cabo en el Instituto Nacional de Ciencia y Tecnología de Bioanalítica, que cuenta con financiación de la FAPESP y del Consejo Nacional de Desarrollo Científico y Tecnológico (CNPq) de Brasil.

El C. elegans no posee el gen que codifica a la proteína NDEL1, pero tiene otros similares. Los genes del elemento de distribución nuclear (traducción del inglés nuclear distribution element, el NDE) se encuentran presentes en los genomas de hongos y de animales vertebrados e invertebrados tales como insectos, moluscos o nematodos.

Esto sucede porque los genes NDE fueron heredados de un antepasado común a hongos y animales, que vivió hace más de 1.500 millones de años. Desde entonces, el gen ancestral se modificó a medida que nuevos grupos de seres vivos fueron evolucionando. Con todo, su función permaneció siendo similar.

Entre los mamíferos, por ejemplo, los genes NDE1 y NDEL1 cumplen una función importante en la formación del cerebro y actúan en la orientación de los prolongamientos neuronales en mamíferos. En los gusanos C. elegans, las mismas funciones están codificadas por los genes NUD-1 y NUD-2.

«Resolvimos usar C. elegans genéticamente modificados para suprimir las proteínas NUD-1 y NUD-2 y entonces tratarlos con antipsicóticos aplicados en el tratamiento de la esquizofrenia. La idea era descubrir la importancia de estas proteínas en los esquizofrénicos”, dijo Hayashi.

El trabajo empezó con la supresión de los genes NUD en nematodos, divididos en tres grupos. El primero, de gusanos no modificados, hizo las veces de grupo de control. El segundo grupo fue un linaje nocaut en el cual el gen NUD-1 fue silenciado. En tanto, en el linaje nocaut del tercer grupo se silenció el gen NUD-2.

Todos los grupos fueron tratados con antipsicóticos típicos (de primera generación, bloqueadores del receptor de dopamina), atípicos (de segunda generación, bloqueadores de receptores de dopamina y serotonina), o con una solución salina como control.

“En los experimentos empleamos esos tres linajes y comparamos los comportamientos de cada uno de ellos con y sin el tratamiento con antipsicóticos de primera generación [haloperidol] o de segunda generación [clozapina], que se aplicaron por separado”, dijo Hayashi.

“Para evaluar el papel de los genes NUD y de las drogas antipsicóticas sobre el comportamiento de C. elegans, medimos la frecuencia del movimiento corporal [locomoción], la oviposición y el bombeo faríngeo. Todas éstas son características controladas por neuronas y neurotransmisores específicos como la dopamina y la serotonina, que están implicados en la esquizofrenia”, dijo.

La investigadora explica que las observaciones de los pequeños animales se realizaron con lupa. Cada grupo tenía entre seis y 10 gusanos. Para inferir si las drogas hacían o no hacían efecto en los gusanos, en el caso específico de la locomoción se observaron el movimiento y la distancia que recorrían.

“Se consideró que la observación de la frecuencia de la locomoción de los gusanos en movimientos de zigzag constituía una señal de que los medicamentos estarían actuando. De esta forma, fue posible establecer si la ausencia de los genes NUD determinaba si las drogas tendrían efecto sobre las vías de la dopamina y la serotonina”, dijo.

El análisis de la oviposición se llevó a cabo mediante el conteo de la cantidad de huevos. En el caso del bombeo faríngeo, los científicos observaron si la alimentación de los gusanos era acorda a un ritmo normal o si exhibía alteraciones.

«El resultado de este trabajo sugiere que la ausencia del gen NUD –y, por consiguiente, de la enzima que éste expresa– puede interferir en la respuesta de los fármacos. Por ende, la actividad de la proteína NDEL1 podría prever la respuesta a la terapia”, dijo Hayashi. (Fuente: Agencia FAPESP / DICYT)