Un nuevo estudio publicado en The Journal of Neuroscience ha descubierto que la diabetes tipo 2 puede alterar la forma en que el cerebro procesa la información espacial y relacionada con la recompensa. Utilizando un modelo de diabetes en roedores, los investigadores demostraron que la actividad neuronal en la región cerebral llamada corteza cingulada anterior dejó de representar las ubicaciones de recompensa y se centró más en anticiparlas. Los hallazgos plantean interrogantes sobre cómo los trastornos metabólicos pueden afectar la cognición y la motivación.
La diabetes tipo 2 es un trastorno metabólico crónico que altera la regulación del azúcar en sangre y está relacionada con problemas de salud generalizados, como un mayor riesgo de demencia y depresión. Investigaciones previas han demostrado que las personas con diabetes suelen experimentar dificultades cognitivas sutiles, como problemas con la memoria de trabajo y la atención. Sin embargo, los científicos aún tienen una comprensión limitada de cómo la enfermedad altera los circuitos cerebrales específicos que sustentan estas funciones.
«La diabetes tipo 2 es el factor de riesgo modificable número uno para la enfermedad de Alzheimer y la afección también tiene impactos cognitivos por sí misma que no se comprenden bien», dijo el autor del estudio, James M. Hyman, profesor asociado de psicología en la Universidad de Nevada Las Vegas y director del Laboratorio HivE.
Para investigar esto, los investigadores recurrieron a un modelo animal de diabetes bien establecido. Utilizaron un compuesto químico llamado estreptozotocina para inducir hiperglucemia crónica en ratas, imitando los niveles elevados de azúcar en sangre prolongados observados en la diabetes tipo 2 humana. Posteriormente, entrenaron a las ratas para realizar una tarea de memoria de trabajo espacial conocida como alternancia retardada. En esta tarea, las ratas aprendieron a alternar entre giros a la izquierda y a la derecha en un laberinto en forma de T para recibir una recompensa —una gota de leche con chocolate sin azúcar— tras un breve retraso.
Durante la ejecución de la tarea, los investigadores registraron la actividad neuronal en dos regiones cerebrales: la corteza cingulada anterior, que forma parte de la corteza prefrontal y desempeña un papel fundamental en la conducta dirigida a objetivos y el procesamiento de recompensas, y el hipocampo, crucial para la memoria y la orientación espacial. Mediante pequeños electrodos implantados en el cerebro de las ratas, los investigadores midieron los patrones de activación de neuronas individuales y analizaron cómo estos patrones cambiaban en respuesta a diferentes partes del laberinto y a las distintas etapas de la tarea.
Los investigadores descubrieron que, en apariencia, las ratas diabéticas y las del grupo control tuvieron un rendimiento similar en la tarea. Ambos grupos completaron el mismo número de ensayos, mostraron una precisión similar en los ensayos de corta duración y se desplazaron por el laberinto a velocidades comparables.
Sin embargo, al observar más de cerca, surgieron sutiles diferencias de comportamiento. Las ratas diabéticas pasaron menos tiempo en el punto de recompensa que las ratas sanas. Mientras que los animales de control solían hacer una pausa tras recibir la recompensa (un patrón conocido como «pausa posrefuerzo»), las ratas diabéticas la dejaron pasar rápidamente, lo que sugiere una menor sensibilidad o respuesta al recibir una recompensa.
Al examinar la actividad neuronal en la corteza cingulada anterior, los investigadores observaron diversas diferencias entre las ratas diabéticas y las ratas control. Si bien las tasas de activación neuronal fueron similares en ambos grupos, las ratas diabéticas mostraron un mayor contenido de información espacial en su actividad neuronal. En otras palabras, sus neuronas se sintonizaron con mayor precisión en ubicaciones específicas del laberinto. Cabe destacar que muchas más neuronas en las ratas diabéticas se comportaron como «células de lugar», que se activan cuando un animal se encuentra en una ubicación específica.
Sin embargo, estas células de lugar no estaban distribuidas uniformemente por el laberinto. En las ratas diabéticas, se concentraban con mayor intensidad en las zonas que conducían a la zona de recompensa, en lugar de en la zona de recompensa o después de ella. Esto sugiere que el cerebro de las ratas diabéticas se centraba más en anticipar la recompensa que en responder a su recepción. Por el contrario, las ratas control tenían neuronas distribuidas de forma más uniforme por el laberinto y especialmente prominentes en la zona de recompensa, lo que reflejaba tanto la anticipación como la recepción de la recompensa.
“No esperábamos encontrar cambios en el procesamiento de la recompensa”, declaró Hyman. “Pensábamos que habría diferencias relacionadas únicamente con los procesos de memoria, pero curiosamente descubrimos que este circuito clave entre el hipocampo y la corteza cingulada anterior (que creíamos que era principalmente un circuito de memoria) está fuertemente involucrado en la actividad de recompensa. Este también es un circuito clave que se altera en las primeras etapas de la progresión del envejecimiento saludable al deterioro cognitivo leve (el primer paso hacia la demencia)”.
A nivel poblacional, los investigadores hallaron evidencia adicional de procesamiento alterado en ratas diabéticas. En los animales de control, grupos de neuronas en la corteza cingulada anterior mostraron patrones de actividad distintivos que diferenciaban claramente entre giros a la izquierda y a la derecha en el laberinto, especialmente en la zona de recompensa. Este patrón fue más débil en las ratas diabéticas, lo que indica que sus conjuntos neuronales no codificaban con tanta intensidad la información espacial relacionada con la recompensa.
El estudio también analizó cómo se coordinaba la actividad neuronal con las ondas cerebrales rítmicas conocidas como oscilaciones theta, implicadas en la memoria y la navegación. En ratas de control, las neuronas sincronizadas con los ritmos theta, en particular las provenientes del hipocampo, fueron especialmente importantes para codificar la información de recompensa. En ratas diabéticas, esta codificación relacionada con la recompensa por parte de las neuronas sincronizadas con theta se vio silenciada, a pesar de que el número de células sincronizadas fue similar en ambos grupos. Esto sugiere que, si bien la estructura de la comunicación neuronal permaneció intacta, la información transmitida se vio alterada.
Cabe destacar que los investigadores descubrieron que las ratas diabéticas aún retenían información sobre el valor esperado de las recompensas. Al analizar los patrones de activación que predecían eventos de la tarea, independientemente de la ubicación en el laberinto, encontraron una actividad similar entre los grupos. Sin embargo, la diferencia clave residía en que la ubicación de la recompensa y la expectativa de recompensa, que estaban estrechamente vinculadas en las ratas de control, se disociaron en los animales diabéticos. Esta separación podría explicar por qué las ratas diabéticas no permanecieron en el lugar de la recompensa a pesar de anticipar recibirla.
“La diabetes tipo 2 provoca cambios en el procesamiento cerebral de las recompensas”, explicó Hyman. “Si bien estos cambios no afectan el rendimiento cognitivo, sí demuestran que el cerebro funciona de manera diferente”.
Esto tiene dos consecuencias principales: 1) La disminución de las respuestas de recompensa en la diabetes tipo 2 podría explicar por qué a los pacientes les resulta tan difícil mantener cambios en su estilo de vida, como una dieta adecuada y el ejercicio. Sus cerebros simplemente no responden a las recompensas normales como deberían. 2) El Alzheimer tiene una fase prodrómica que dura décadas, cuyos efectos quedan ocultos por la capacidad del cerebro para redirigir procesos y resolver problemas de forma diferente, conocida como compensación cognitiva o neuronal. Esto enmascara la patología subyacente y actualmente no es detectable.
Si logramos detectar cuándo los pacientes utilizan la compensación cognitiva sin saberlo, podríamos identificar a personas de entre 40 y 50 años que podrían desarrollar Alzheimer a los 70. Con suerte, podríamos intervenir y prevenir la aparición de la enfermedad.
El estudio presenta algunas limitaciones. La investigación se realizó en ratas, y si bien estos modelos son útiles para estudiar los mecanismos de las enfermedades, los resultados no siempre se aplican directamente a los humanos. Además, la tarea conductual se centró en ensayos de corta duración, por lo que no está claro si los efectos observados serían más pronunciados en condiciones de memoria más exigentes.
“Todos estos datos provienen de modelos con roedores, por lo que se deben tener en cuenta todas las advertencias necesarias”, señaló Hyman. “Además, estos animales solo presentaban un síntoma de diabetes tipo 3: hiperglucemia crónica. Esta suele ir acompañada de obesidad y otros problemas metabólicos. Para este estudio, queríamos aislar la hiperglucemia”.
Los investigadores señalan varios posibles mecanismos que explican la actividad cerebral alterada en ratas diabéticas. Una posibilidad es la destrucción de las neuronas que monitorizan la glucosa en la corteza cingulada anterior por la estreptozotocina, lo que podría alterar el procesamiento de la recompensa en esta región. Otra posibilidad implica cambios en un metabolito cerebral llamado mioinositol, cuyo nivel está elevado en la diabetes y se ha vinculado con la alteración de la conectividad cerebral y el deterioro cognitivo.
Investigaciones futuras podrían explorar cómo estos cambios se desarrollan con el tiempo y si existen patrones similares en pacientes humanos. Los hallazgos también plantean nuevas preguntas sobre cómo los tratamientos para la diabetes, incluyendo cambios en el estilo de vida y la medicación, podrían ayudar a preservar o restaurar la función cerebral saludable. A medida que las tasas de diabetes siguen aumentando a nivel mundial, comprender cómo esta enfermedad afecta al cerebro será cada vez más importante para desarrollar estrategias eficaces de prevención e intervención.
“Esperamos identificar las señales ocultas de la compensación cognitiva para saber mejor qué buscar en los pacientes”, explicó Hyman. “Dado que una vez diagnosticada la enfermedad de Alzheimer, no existe cura, la esperanza es que la intervención temprana pueda detener la enfermedad”.
“El gran problema parece ser la diabetes no tratada, por lo que es importante hacerse análisis de sangre anuales para detectarla. Y si se diagnostica, es fundamental controlar los niveles de azúcar en sangre y tratar de evitar fluctuaciones pronunciadas”, concluyó Hyman.
Fuente: The Journal of Neuroscience
Articulo original:
Título: ACC reward location information is carried by hippocampal theta synchrony and suppressed in a Type 2 Diabetes model.
Autores: Guncha Bhasin, Emmanuel Flores, Lauren A. Crew, Ryan A. Wirt, Andrew A. Ortiz, Jefferson W. Kinney y James M. Hyman.