Investigadores del Centro RIKEN de Ciencias del Cerebro (CBS) en Japón han descubierto que la proteína α-endosulfina (ENSA) está involucrada en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. Los estudios en ratones demostraron que la eliminación total de esta proteína o el uso de medicamentos para bloquear su función reducen los cambios físicos en el cerebro asociados con la enfermedad mejorando la memoria. La terapia con medicamentos que tiene como objetivo bloquear la actividad de ENSA podría ser un tratamiento más eficaz que el que está disponible actualmente, además de ser más económico.
El sello distintivo de la enfermedad de Alzheimer en el cerebro es la acumulación del péptido β amiloide (Aβ). Durante años, los investigadores han intentado determinar cómo y por qué sucede esto. Takaomi Saido y su equipo en RIKEN CBS han desarrollado un modelo en ratones de la enfermedad que muestra tanto la acumulación de Aβ como los déficits de memoria similares a los que se observan en los humanos. Usando este modelo de ratón, ya han descubierto una serie de eventos en el cerebro que conducen a la formación de placas Aβ. Entre ellos, los más importantes son los niveles reducidos de la enzima neprilisina, que a su vez es causada por niveles reducidos de la hormona somatostatina. Los niveles de neprilisina y somatostatina disminuyen a medida que envejecemos, lo que puede explicar por qué la enfermedad de Alzheimer suele afectar a las personas mayores.
El nuevo estudio se centró en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer en ratones al descubrir cómo la somatostatina controla los niveles de neprilisina en el cerebro. Según el primer autor, Naoto Watamura, «el primer paso en este proceso fue en realidad el más difícil porque teníamos que desarrollar un sistema in vitro que pudiera detectar los reguladores de neprilsyina en un medio condicionado generado por las neuronas del hipocampo». Una vez que lograron esto, pudieron identificar a ENSA como el regulador. Las pruebas mostraron que ENSA redujo la actividad de la neprilisina y que aumentó a niveles anormalmente altos en los cerebros de ratones que carecían de somatostatina. Esto significa que la somatostatina normalmente mantiene a ENSA bajo control, lo que a su vez mantiene altos los niveles de neprilsyina, lo que permite que el Aβ se destruya antes de que se acumule.
A continuación, el equipo se centró en ENSA en animales vivos. Usando la tecnología CRISPR, crearon ratones ENSA y luego los cruzaron con los ratones con el modelo de la enfermedad de Alzheimer. La acumulación de Aβ en estos nuevos ratones fue mucho menor que en los ratones modelo originales, lo que indica que niveles anormalmente altos de ENSA podrían ser un síntoma o biomarcador aún no identificado de la enfermedad de Alzheimer. Esto se confirmó cuando los investigadores detectaron un alto nivel de ENSA en los ratones modelo y en el cerebro de personas con enfermedad de Alzheimer.
¿Qué hace exactamente ENSA en el cerebro? Las pruebas mostraron que ENSA bloquea un canal de potasio en el hipocampo, una parte del cerebro necesaria para crear y recordar recuerdos. «Debido a que obtuvimos los mismos resultados bloqueando el canal de K ATP que obtuvimos con los ratones ENSA», dice Watamura, «razonamos que ayudar al canal a permanecer abierto combatiría el exceso de ENSA que observamos en la enfermedad de Alzheimer». Para probar esta teoría, los investigadores alimentaron a los ratones modelo con diazóxido, un fármaco que activa el KATP.canal – y probó su memoria. Descubrieron que mientras que los ratones modelo de la enfermedad de Alzheimer no tratados exhibían su memoria característicamente pobre, los ratones modelo tratados se desempeñaban tan bien como los ratones normales. Una mirada a los cerebros de los ratones tratados mostró que carecían de las placas Aβ características.
«Nuestros hallazgos apuntan directamente a una forma potencial de prevenir y tratar la enfermedad de Alzheimer», dice Watamura. «Además de eso, en comparación con la inmunoterapia dirigida a Aβ, como el fármaco aducanumab, que fue aprobado recientemente por la FDA, los agonistas sintéticos para el canal K ATP son menos costosos y serían más aceptables para las sociedades que envejecen en todo el mundo».
Fuente: RIKEN
Articulo original:
Naoto Watamura, Naomasa Kakiya, Per Nilsson, Satoshi Tsubuki, Naoko Kamano, Mika Takahashi, Shoko Hashimoto, Hiroki Sasaguri, Takashi Saito, Takaomi C. Saido. Somatostatin-evoked Aβ catabolism in the brain: Mechanistic involvement of α-endosulfine-KATP channel pathway. Molecular Psychiatry, 2021; DOI: 10.1038/s41380-021-01368-8